2024.10.01
シリーズ｢海外の医療トレンド｣は､mctの｢メディカルデザインプラットフォーム｣がお届けする､
海外の医療情報をテーマとしたシリーズブログです｡
今回お届けする｢Special Topic｣は､アメリカ在住で新薬開発の治験支援を行っているシグナントヘルス社の町澤さやか氏に､
アメリカの治験の現状について､さまざまな視点で発信いただくシリーズです｡
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“Overseas Medical Trends" is a series of blogs on overseas medical information,
brought to you by mct's "Medical Design Platform".
"Special Topic" is a series of articles by Sayaka Machizawa of Signant Health, a U.S.-based company that supports clinical trials
for new drug development, who will provide various perspectives on the current state of clinical trials in the United States.
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株式会社mctの｢患者さん中心の医療｣に関わる情報やサービスを提供するユニットです｡
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"Medical Design Platform" helps solve business problems from the customer's perspective.
It is a unit that provides information and services related to "patient-centered medicine" of mct Inc.
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Special Topic 4
プレシジョン･メディシン：個別化医療の未来
町澤さやか：シグナントヘルス社
Precision Medicine: The Future of Tailored Healing
Sayaka Machizawa, Psy.D.
Associate Director, Science & Medicine, Signant Health
Associate Director, Science & Medicine, Signant Health
1. プレシジョン･メディシンとは？
What is Precision Medicine?
2015年1月､アメリカのオバマ大統領（当時）が一般教書演説で｢プレシジョン･メディシン･イニシアティブ｣を打ち出したことにより､プレシジョン･メディシンは世界中で注目を集めるようになりました｡
Precision Medicine（プレシジョン･メディシン）の｢Precision｣という単語には､｢精密｣､｢正確｣､｢的確｣といった意味があり､日本語では｢高精度医療｣や｢精密医療｣と訳されることが多いようです｡プレシジョン･メディシンは､患者一人ひとりに最も適した治療を提供することに焦点を当てています｡患者ごとの遺伝子､分子､生理学的､環境的､そして行動的プロファイリングなどに基づいて治療を個別化することで､より効果的で最適なケアを提供すること目的としたアプローチです｡主にがん治療で注目されていますが､その原則は神経行動障害をはじめとする幅広い疾患にも応用されつつあります｡
今回の記事では､プレシジョン･メディシンにおける従来の治験デザインの限界や､新たに生まれた革新的なアプローチを紹介し､プレシジョン･メディシンがもたらす課題や機会について解説していきます｡
In January 2015, President Obama (at the time) announced the "Precision Medicine Initiative" during his State of the Union address, which brought worldwide attention to the concept of precision medicine.
The term "precision" conveys meanings like "precise," "accurate," and "exact," and in Japanese, "precision medicine" is often translated as "高精度医療." This approach to healthcare focuses on delivering the most tailored treatment for each patient. By tailoring treatments to each patient’s unique genetic, molecular, physiologic, environmental, and behavioral profile, precision aims to provide more effective, individualized care. While it is most prominently associated with oncology, its principles are increasingly applied to a broader spectrum of diseases, such as neurobehavioral disorders.
This article explores the limitations of conventional RTC trials, highlights innovative new trial designs, and discusses both the challenges and opportunities that precision medicine brings to the forefront.
2. プレシジョン･メディシン時代における従来のRCTの限界
The Limitations of Traditional RTCs for Precision Medicine
◆一律的なアプローチ
The One-Size-Fits-All Approach
ランダム化比較試験（RCT）は､長年にわたり医療研究のゴールドスタンダード（信頼性の高い方法として広く認識された手法）とされてきました｡しかし､従来のRCTをプレシジョン･メディシンの研究に適用するにはいくつかの重大な限界があります｡
従来のRCTは､特定の治療法（治験薬など）とプラセボや対照群との比較を通じて｢平均的な反応の統計的な差｣を評価する仕組みです｡そのため､プレシジョン･メディシンが目指す｢個々の患者に最適な治療を提供する｣という原則を反映させるのが難しいのです｡
従来のRCTは､｢すべての患者が同様に反応する｣という前提に基づいて設計されていますが､実際にはがんや精神疾患などの病気は非常に多様であり､同じ治療法でも患者ごとに反応が異なります｡たとえば､従来のがん治療では腫瘍の発生部位（肺､乳房､大腸など）によって治療が決まりますが､同じ種類のがんであっても分子レベルで大きな違いが見られることがあります｡従来のRCTでは､腫瘍の発生部位に基づいてすべての参加者に同じ薬剤またはその組み合わせが用いられますが､個々の分子的プロファイリングの違いは考慮されません｡このように柔軟性に欠けるアプローチでは､より良い結果をもたらす可能性がある個別化治療を提供するのが困難です｡
Randomized controlled trials (RCTs) have long been the gold standard in medical research, valued for their ability to reduce bias and provide solid evidence of treatment efficacy.
Traditional randomized controlled trials (RCTs) evaluate the effectiveness of a treatment based on the "statistical differences in average responses" obtained from comparing the treatment to a placebo or control group. This approach makes it difficult to align with the principles of precision medicine, which aim to provide the most suitable care and treatment for each individual.
Traditional RCTs are based on the assumption that all patients will respond in the same way. In reality, however, diseases like cancer and psychiatric disorders are highly diverse, with significant variations in how different patients respond to the same treatment[i]. For example, traditional clinical trials in oncology typically classify and treat cancers based on their tissue of origin (e.g., lung, breast, colon), which does not account for the significant molecular diversity within and between tumors of the same type. These trials often use a single drug or combination of drugs for all participants based on the tumor’s tissue of origin without considering individual molecular differences. This rigid approach limits the ability to provide personalized therapies that could potentially yield better outcomes for patients with unique molecular profiles.[ii]
◆コストの高さと柔軟性の欠如
Rigidity and High Costs
さらに､従来のランダム化比較試験（RCT）は高コストであることでも知られています｡統計的に有意な結果を得るためには､通常､規模の大きい患者集団と長期間にわたるフォローアップが必要なため､治療開発に多大な時間と費用がかかります｡また､柔軟性に欠ける点も大きな課題です｡一度試験が開始されると､途中で試験設計を変更することはほぼ不可能です｡そのため､試験中に得られた貴重なデータを基に治療方針を修正できず､患者にとって最適な治療に調整することができません｡
特に､神経行動障害の治療では､さまざまな要因が複雑に絡み合っており､治療反応が単純な用量反応パターンに従わないことがあります｡患者のニーズや好み､心理的･社会的要因､神経生物学的変化などは時間とともに変化し､それに伴って治療結果も複雑かつ非線形的に進化することがあるのです｡しかし､従来のRCTでは投薬量などがあらかじめ固定されているため､試験の途中で柔軟に調整することはできません｡
Traditional RCTs are also known for their high costs. They typically require large patient populations and lengthy follow-up periods to achieve statistical significance. This not only delays the introduction of potentially life-saving treatments but also drives up development costs.
Moreover, traditional RCTs are inflexible. Once a trial begins, its structure is usually fixed, leaving little room for adjustments based on interim results. This rigidity can be especially problematic in conditions where early treatment responses provide valuable insights that could guide the course of care. For example, in the treatment of neurobehavioral disorders, various factors are intricately intertwined, meaning that responses to neurobehavioral treatments may not follow a simple dose-response pattern. As patients' needs, preferences, psychological and social circumstances, and neurobiology change over time, treatment outcomes can evolve in complex, nonlinear ways. However, traditional RCTs often involve fixed dosages and protocols, making it difficult to make flexible adjustments during the course of the trial.[iii]
3. プレシジョン･メディシン時代の革新的な治験のデザイン
Innovative Trial Designs in the Age of Precision Medicine
Innovative Trial Designs in the Age of Precision Medicine
そうした従来のRCTの限界を克服し､さらにプレシジョン･メディシンを進化させるために､新たな治験デザインが次々と登場しています｡ここでは､特に注目される代表的なデザインをいくつかご紹介します｡
◆バスケット試験 Basket Trials
その代表が｢バスケット試験｣です｡従来の治験が単一の疾患に焦点を当てるのに対し､バスケット試験では､共通の遺伝子変異やバイオマーカーを持つ複数の疾患に対して薬剤の有効性を評価します｡このアプローチは､同じ遺伝子変異が異なる種類のがんを引き起こすことがあるがん治療において特に有用です｡
この成功を象徴する例が､ペムブロリズマブです｡ペムブロリズマブ（日本での商品名はキイトルーダ®）は､腫瘍の発生場所にかかわらず､マイクロサテライト不安定性が高い（MSI-H）またはミスマッチ修復機能欠損（dMMR）変異を持つ腫瘍の治療薬としてFDAに承認されました｡これは､従来の解剖学的な発生部位に基づくがん治療から大きな転換を示す画期的な進歩です｡
Precision medicine has sparked a revolution in clinical trial design, leading to methods that better reflect the complexities of modern healthcare. Precision medicine isn’t just about finding the most effective treatment for a disease; it’s about finding the best treatment for each individual patient. One of the most innovative developments in this area is the basket trial. Unlike traditional trials that focus on a single disease, basket trials assess the efficacy of a drug across multiple diseases sharing a common genetic mutation or biomarker. This approach is particularly valuable in oncology, where the same genetic alteration can drive different types of cancer.[iv]
A landmark example of this success is pembrolizumab, which the FDA approved for treating tumors with microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair-deficient (dMMR) mutations, regardless of tumor location—a groundbreaking shift from traditional cancer treatment based on anatomical origin.
◆アンブレラ試験 Umbrella Trials
｢アンブレラ試験｣も注目すべきアプローチです｡従来の｢バスケット試験｣が､複数の疾患に共通する遺伝子変異をターゲットにするのに対し､アンブレラ試験は1つの疾患に焦点を当て､異なる遺伝子変異や分子レベルの特徴に基づいて患者を層別化します｡これにより､同じ試験内で複数の標的治療法を同時にテストすることが可能になり､より効率的で､より詳細なデータが得られるのです｡
例えば､乳がんを対象とした｢I-SPY 2試験｣では､特定のバイオマーカーに基づいて患者をグループ分けし､それぞれに異なる治療法を試験しています｡この方法により､アンブレラ試験はがん研究において新しい道を切り開いています｡
Umbrella trials offer another compelling advancement. Unlike basket trials, which explore multiple diseases with a common mutation, umbrella trials focus on a single disease but stratify patients based on different genetic mutations or molecular features. This allows for the simultaneous testing of multiple targeted therapies within a single trial, making the process more efficient and informative.
The I-SPY 2 trial in breast cancer, which tests multiple therapies in different patient subgroups based on specific biomarkers, exemplifies how umbrella trials are reshaping cancer research.[ｖ]
◆アダプティブ試験 Adaptive Trials
｢アダプティブ試験｣は､治験のデザインを劇的に進化させた手法です｡従来の治験では､計画が始まると基本的に変更は困難でしたが､アダプティブ試験では､途中経過に基づいてリアルタイムで治療方針を調整できます｡たとえば､投薬量の調整や患者選定基準の変更､さらには治療群の追加や削除も可能です｡この柔軟性により､試験の効率を高め､患者が無効な治療を受けるリスクを最小限に抑えることができます｡
アダプティブモデルでは､信頼性の高いデータに基づき､患者ごとの特徴に最適な治療を見極めることができます｡特にプレシジョン･メディシンの分野では､少人数かつ多様な患者集団に対し､リアルタイムでの調整が必要であり､この手法が非常に効果的です｡
Adaptive trials mark a significant advancement in clinical trial design, offering a dynamic and flexible framework that allows modifications based on interim findings. These modifications can include adjustments in dosing regimens, patient selection criteria, or the addition or removal of treatment arms. This adaptability not only enhances the efficiency of trials but also minimizes the exposure of patients to potentially ineffective treatments.
By emphasizing reliable predictors and reducing the influence of unstable ones, adaptive models optimize performance and improve the ability to match therapies to the specific characteristics of individual patients. This approach is especially valuable in precision medicine, where small and diverse patient populations benefit from real-time adjustments, leading to more accurate and meaningful outcomes.[vi]
4. 革新的治験デザインの課題と展望
Challenges and Opportunities for Innovative Trial Designs
◆実施面での課題
Practical Challenges
こうした革新的デザインのプレシジョン･メディシンにおける治験を実施する際には､いくつかの課題が存在します｡特定の遺伝子変異やバイオマーカーに基づいて患者を選定するには､高度な分子検査が不可欠であり､そのためには専門的な設備や技術が必要です｡特にリソースが限られている地域の医療施設では､治験参加への大きな障壁となる可能性があります｡さらに､特定の遺伝子変異やバイオマーカーを持つ参加者を十分に見つけることは困難であり､時間がかかります｡そのため､スクリーニングには時間とリソースが必要となります｡
Implementing these innovative trial designs poses significant logistical challenges. Advanced molecular testing, crucial for identifying specific genetic mutations or biomarkers that guide patient selection, can require specialized equipment and expertise. In community-based oncology practices, where resources may be limited, this can be a significant barrier to participation in precision medicine trials[vii]. In addition, findings enough participants with specific genetic mutations or biomarkers can be difficult and time-consuming, requiring time and resources for screening.
◆希少疾患や治療困難な疾患への新たな希望
Hope for Rare or Difficult-to-Treat Conditions
課題がある一方で､新たな希望や機会も存在します｡従来の試験では､希少疾患や難治性疾患の患者はしばしば試験の対象から外れるか､単一のカテゴリーでまとめられることが多くありました｡しかし､プレシジョン･メディシンの治験では､特定の遺伝子変異やバイオマーカーに基づいた治療法が用いられるため､従来治療が難しかった疾患にも新たな希望をもたらす可能性があります｡実際､希少がんやこれまで治療が困難だった疾患に対して画期的な成果が上がっている事例が増えています｡
Another significant opportunity in precision medicine is improving outcomes for patients with rare or difficult-to-treat conditions. Traditional trials often exclude these patients or group them in ways that obscure meaningful differences in treatment response. Precision medicine trials, however, can focus on specific genetic mutations or biomarkers driving these conditions, leading to more effective and targeted treatments. This approach has already led to breakthroughs in treating rare cancers and other previously untreatable conditions.
◆テクノロジーがもたらす進化
Leveraging Advanced Technologies
さらに､デジタルフェノタイピング（Digital Phenotyping）と呼ばれる､スマートフォンやウェアラブルデバイスなどのデジタル技術を活用して､個人の行動､感情､健康状態に関するデータをリアルタイムで収集･分析する手法や､エコロジカル･モーメンタリ･アセスメント（Ecological Momentary Assessment, EMA）と呼ばれる､日常生活における個人の経験や行動をリアルタイムで評価する手法といった先端技術を活用することで､治療効果をより正確にリアルタイムで測定することができます｡これらのツールを使うことで､患者の反応に基づいて治療を調整し､より効果的で個別化されたケアが可能になります｡たとえばデジタルフェノタイピングは､患者の行動や環境に関するリアルタイムのデータを継続的に提供し､症状のパターンや引き金を特定するのに役立ちます｡
Advanced technologies like digital phenotyping and ecological momentary assessment (EMA) offer more precise, real-time measurements of treatment effects. These tools facilitate the development of adaptive treatments that are continuously refined based on patient responses, leading to more effective and individualized care. For instance, digital phenotyping, which involves the passive collection of data from smartphones and wearable devices, can provide continuous, real-time information about a patient’s behavior and environment, helping to identify patterns and triggers for symptoms.[viii]
◆AIと機械学習の活用
The Promise of AI and Machine Learning
AI（人工知能）や機械学習の活用も､プレシジョン･メディシンの治験をさらに効果的にする可能性を秘めています｡これらの技術により､バイオマーカーに基づく試験の予測精度が飛躍的に向上し､より精度の高い治療法の選定が可能になります｡過去のデータや実世界のデータを迅速に解析することで､機械学習アルゴリズムが人間の目では捉えきれないパターンを発見し､治験をより正確で効率的なものにしていくでしょう｡
Another area with vast potential is using machine learning and artificial intelligence (AI) in precision medicine clinical trials. These technologies enhance the predictive accuracy of biomarker-driven trials and optimize patient selection for specific therapies. By analyzing large datasets from previous trials and real-world evidence, machine learning algorithms can uncover patterns and correlations that may not be apparent to human researchers, leading to more accurate predictions and more efficient clinical trials.[ix]
5. 最後に ープレシジョン･メディシンの展望
The Future of Precision Medicine
プレシジョン･メディシンの時代における治験は､革新的なアプローチとテクノロジーの進歩によって､着実に進化を続けています｡プレシジョン･メディシンは､このシリーズでも紹介した､｢ペイシェント･セントリシティ｣（患者中心主義）とも深く結びついています｡プレシジョン･メディシンは､生物学的･分子的データに基づいて患者一人ひとりに最適な治療を提供する一方､ペイシェント･セントリシティは､患者の意見や希望を尊重し､治療の意思決定に積極的に関与してもらうことを重視します｡この二つのアプローチが融合することで､より効果的で､患者に寄り添った医療の実現が期待できるでしょう｡
Clinical trials in the era of precision medicine are evolving rapidly, fueled by innovative approaches and advancements in technology. Precision medicine is deeply connected to patient centricity, a concept we've explored in this series. Precision medicine uses biological and molecular data to deliver the most appropriate treatment at the right time, while patient-centricity ensures that patients' preferences and values are respected, allowing them to play an active role in decision-making. By combining these two approaches, we can achieve more effective, patient-centered healthcare.
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参考文献 Reference
[i] Garralda E, Dienstmann R, Piris-Giménez A, Braña I, Rodon J, Tabernero J. New clinical trial designs in the era of precision medicine. Mol Oncol. 2019 Mar;13(3):549-557. doi: 10.1002/1878-0261.12465. Epub 2019 Feb 22. PMID: 30698321; PMCID: PMC6396357.
[ii] Fountzilas, E., Tsimberidou, A.M., Vo, H.H. et al. Clinical trial design in the era of precision medicine. Genome Med 14, 101 (2022). https://doi.org/10.1186/s13073-022-01102-1
[iii] Lenze EJ, Nicol GE, Barbour DL, Kannampallil T, Wong AWK, Piccirillo J, Drysdale AT, Sylvester CM, Haddad R, Miller JP, Low CA, Lenze SN, Freedland KE, Rodebaugh TL. Precision clinical trials: a framework for getting to precision medicine for neurobehavioural disorders. J Psychiatry Neurosci. 2021 Jan 4;46(1):E97-E110. doi: 10.1503/jpn.200042. PMID: 33206039; PMCID: PMC7955843.
[iv] Duan, XP., Qin, BD., Jiao, XD. et al. New clinical trial design in precision medicine: discovery, development and direction. Sig Transduct Target Ther 9, 57 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01760-0
https://www.gov.cn/lianbo/bumen/202310/P020231012649046990925.pdf
https://www.gov.cn/lianbo/bumen/202310/P020231012649046990925.pdf
[v] Garralda E, Dienstmann R, Piris-Giménez A, Braña I, Rodon J, Tabernero J. New clinical trial designs in the era of precision medicine. Mol Oncol. 2019 Mar;13(3):549-557. doi: 10.1002/1878-0261.12465. Epub 2019 Feb 22. PMID: 30698321; PMCID: PMC6396357.
[vi] Garralda E, Dienstmann R, Piris-Giménez A, Braña I, Rodon J, Tabernero J. New clinical trial designs in the era of precision medicine. Mol Oncol. 2019 Mar;13(3):549-557. doi: 10.1002/1878-0261.12465. Epub 2019 Feb 22. PMID: 30698321; PMCID: PMC6396357.
[vii] Ersek JL, Black LJ, Thompson MA, Kim ES. Implementing Precision Medicine Programs and Clinical Trials in the Community-Based Oncology Practice: Barriers and Best Practices. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2018 May 23;38:188-196. doi: 10.1200/EDBK_200633. PMID: 30231363.
[viii] Lenze EJ, Nicol GE, Barbour DL, Kannampallil T, Wong AWK, Piccirillo J, Drysdale AT, Sylvester CM, Haddad R, Miller JP, Low CA, Lenze SN, Freedland KE, Rodebaugh TL. Precision clinical trials: a framework for getting to precision medicine for neurobehavioural disorders. J Psychiatry Neurosci. 2021 Jan 4;46(1):E97-E110. doi: 10.1503/jpn.200042. PMID: 33206039; PMCID: PMC7955843.
[ix] Johnson KB, Wei WQ, Weeraratne D, Frisse ME, Misulis K, Rhee K, Zhao J, Snowdon JL. Precision Medicine, AI, and the Future of Personalized Health Care. Clin Transl Sci. 2021 Jan;14(1):86-93. doi: 10.1111/cts.12884. Epub 2020 Oct 12. PMID: 32961010; PMCID: PMC7877825.
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